Pagrindinis žaidimo laikmetis mus nukelia į 2012 metus, tuomet kai Desmondo Miles su šių dienų –žudikų klanu (Assassins) sėkmingai pasprunka nuo šių dienų tamplierių atakos ir įsikuria Villa Auditore slaptavietėje. Iš ten žaidėjo kontroliuojamas Desmondo Miles Animus 2.0 aparato pagalba nusikelia į 1499 metus. Tuomet žaidėjas kontroliuoja Ezio Auditore da Firenze herojų, kuris nesenai paspruko iš Romos miesto ir sugrįžta į savo namus.
Assassin's Creed: Brotherhood savybės:
- Brotherhood – vieno žaidėjo kampanija tęsiasi daugiau nei 15 valandų. Per kurias žaidėjas turės galimybe klaidžioti po legendinį Romos miestą, bei kitas vietoves.
- Pagrindiniam žaidėjui tenka užduotis įdarbinti ir apmokyti perspektyviausius jaunuosius Assassins. Kurie žaidėjui padės kovoje.
- Vėl išvysime istorines asmenybes, tokias kaip Leonardo da Vinci Niccolò Machiavelli ir Caterina Sforza.
- Dar daugiau naujų ginklų- šį kartą žaidėjas galės naudotis ne tik dvigubais peiliais, šaunamaisiais ginklais bet ir skraidyklėmis, kurios garantuoja kad žaidimas bus įdomus ir dinamiškas.
